|
Дмитрий Белкания
член-корреспондент АМТН РФ
ВАЖНО. Статья носит информационный и
научно-популярный характер и не заменяет консультацию врача.
В тексте отдельно разграничены установленные научные и
клинические данные и прогнозные оценки автора. Сведения
о препаратах и ценах актуальны на момент подготовки
материала и могут изменяться.
История Исмаила
Поводом для написания этой статьи стала история ребёнка по
имени Исмаил Елизаров, на которую автор случайно
наткнулся в интернете на одном из российских
благотворительных ресурсов.
В открытых материалах сообщается, что ребёнок страдает
тяжёлой формой дистрофического буллёзного эпидермолиза и
нуждается в постоянном специализированном уходе и лечении
осложнений.
Пациентов с буллёзным эпидермолизом часто называют
«людьми-бабочками». Их кожу образно сравнивают с крылом
бабочки: даже обычное трение одежды, обуви или перевязочного
материала способно вызвать пузырь, эрозию или открытую рану.
Ещё недавно лечение в основном было направлено на защиту
кожи и борьбу с осложнениями. Сегодня существуют препараты,
воздействующие на отдельные механизмы заболевания, а при
некоторых формах - непосредственно на генетическое звено
болезни.
Что представляет собой болезнь
Врождённый Буллёзный Эпидермолиз (ВБЭ) - это группа
наследственных заболеваний, при которых нарушается
механическая прочность кожи, а иногда и слизистых оболочек.
Наружный слой кожи - эпидермис, под ним находится дерма.
Между ними расположена сложная система структурных белков,
обеспечивающих прочность тканей.
Если ген, отвечающий за один из таких белков, повреждён,
соединение между слоями кожи становится недостаточно
прочным. Трение, давление или растяжение могут привести к
расслоению тканей и образованию пузыря.
Современная классификация выделяет четыре основные группы:
EBS - простой буллёзный эпидермолиз;
JEB - пограничный;
DEB - дистрофический;
Kindler EB - буллёзный эпидермолиз Киндлера.
Особое значение для современной терапии имеет ген COL7A1,
кодирующий коллаген VII типа. Патогенные варианты этого гена
вызывают дистрофический буллёзный эпидермолиз.
История формирования представления о болезни
Одного бесспорного первооткрывателя заболевания нет.
В XIX веке наследственные пузырные заболевания кожи
описывали несколько врачей.
С ранними наблюдениями связывают Фердинанда фон Гебру.
Уильям Тилбери Фокс в 1879 году описывал наследственные
пузырные поражения кожи. В 1882 году Альфред Гольдшейдер дал
одно из первых достаточно точных клинических описаний
наследственной склонности к образованию пузырей. В 1886 году
Генрих Кёбнер использовал термин epidermolysis bullosa
hereditaria — «наследственный буллёзный эпидермолиз». В 1962
году R.W. Pearson опубликовал работу, позволившую
исследовать уровень расслоения кожи с помощью электронной
микроскопии.
Следующим этапом стала молекулярная генетика: различные
формы заболевания были связаны с конкретными генами.
В 2006 году международная группа исследователей, в которую
входили Фульвио Мавилио, Грациэлла Пеллегрини, Микеле Де
Лука и их коллеги, опубликовала результаты лечения пациента
с пограничным буллёзным эпидермолизом. Из кожи пациента
получили эпидермальные стволовые клетки, генетически
исправили дефект LAMB3, вырастили новый эпидермис и
пересадили его обратно.
В 2017 году международной группе удалось восстановить
генетически исправленным эпидермисом около 80% поверхности
кожи ребёнка с тяжёлым пограничным буллёзным эпидермолизом.
Это уже не теория, а подтверждённые клинические результаты.
Распространённость заболевания
По российским клиническим рекомендациям, исследование 2016
года по 60 из 85 субъектов РФ показало распространённость
около: 3,9 случая на миллион населения. Фонд «Дети-бабочки»
приводит другую, прямо обозначенную как неподтверждённую,
экспертную оценку: 2000 - 2500 пациентов в России. Эти
величины нельзя считать равнозначными. Первая основана на
конкретном эпидемиологическом исследовании. Вторая
представляет собой оценку пациентской организации. В США
сообщалось примерно об 11 случаях на миллион населения, в
Австралии - около 10, в Нидерландах - около 22, в Шотландии
- около 49. Для Германии опубликована модельная оценка около
54 случаев на миллион. Национальные показатели нельзя
напрямую сравнивать между собой: различаются методы
подсчёта, охват пациентов и качество генетической
диагностики. В мировой литературе часто приводится оценка
порядка 500 тысяч пациентов, но единого глобального регистра
не существует. Следовательно, доказано только то, что
заболевание является редким, а его реальная
распространённость существенно зависит от качества
выявления.
Продолжительность жизни людей-бабочек
Единой средней продолжительности жизни для всех форм
буллёзного эпидермолиза не существует. При лёгких формах
продолжительность жизни может практически не отличаться от
обычной. Тяжёлый пограничный буллёзный эпидермолиз
исторически сопровождался высокой младенческой смертностью.
При тяжёлом рецессивном дистрофическом БЭ пациенты могут
достигать взрослого возраста, но сталкиваются с хроническими
ранами, поражением пищевода, анемией, нарушением питания и
высоким риском плоскоклеточного рака кожи. Для тяжёлой
рецессивной дистрофической формы пожизненный риск такого
рака по современным данным может превышать 90%.
Как лечили ранее и как лечат сейчас
Долгое время основой терапии были: атравматические повязки;
защита кожи; лечение инфекции; обезболивание; коррекция
питания; эндоскопическое лечение поражения пищевода;
хирургическая коррекция контрактур; онкологическое
наблюдение. Все эти меры остаются необходимыми. Однако
сегодня появились и более специфические методы лечения.
Filsuvez - Фильзувес
Фильзувес - наружный гель для лечения ран. Это не генная
терапия. 1 г препарата содержит 100 мг сухого очищенного
экстракта коры берёзы, включая 84 - 95 мг тритерпенов. В
Российской Федерации препарат зарегистрирован 7 ноября 2025
года. Регистрационное удостоверение: ЛП-№(012364)-(РГ-RU).
Держатель российского регистрационного удостоверения - Chiesi Farmaceutici S.p.A., Италия. По опубликованным
американским данным каталожная оптовая цена составляет
примерно 1872 доллара за тубу 23,4 г. Это не российская цена
и не стоимость полного курса лечения.
Vyjuvek - беремаген геперпавек
Vyjuvek - генная терапия компании Krystal Biotech. Препарат
предназначен для лечения дистрофического буллёзного
эпидермолиза, связанного с мутациями COL7A1. Для доставки
функциональной копии гена используется модифицированный
вирус простого герпеса первого типа — HSV-1. FDA впервые
одобрило препарат в 2023 году. В России беремаген геперпавек
пока не зарегистрирован, но отдельные дети получают его
через фонд «Круг добра». Российский клинический опыт
применения препарата уже опубликован. По американским данным
каталожная цена составляет около: 24 250 долларов за флакон.
Расчёт примерно в 630 тысяч долларов в год возможен только
как условный сценарий при определённом числе флаконов и не
является универсальной стоимостью лечения.
Zevaskyn
Zevaskyn производится компанией Abeona Therapeutics. FDA
одобрило его 28 апреля 2025 года для лечения ран при
рецессивном дистрофическом буллёзном эпидермолизе. У
пациента получают собственные клетки кожи, генетически
модифицируют их функциональной копией COL7A1, выращивают
эпидермальные пласты и хирургически пересаживают на раны.
Это аутологичная ex vivo клеточно-генная терапия. В
исследовании III фазы не менее чем 50-процентное заживление
через 24 недели наблюдалось у: 81% обработанных ран против:
16% контрольных ран.
Каталожная американская цена: 3 147 000 долларов за цикл
лечения. Это WAC - оптовая каталожная цена, а не
производственная себестоимость.
Несмотря на огромный прогресс, универсального полного
излечения буллёзного эпидермолиза пока нет.
Современные технологии способны воздействовать на отдельные
формы заболевания и отдельные ткани, но тяжёлые варианты БЭ
могут поражать не только кожу, но и слизистые оболочки
внутренних органов.
Не доказано также, что существующие технологии позволяют
навсегда исправить заболевание во всех поражённых стволовых
клетках организма.
Поэтому утверждение «буллёзный эпидермолиз уже научились
полностью лечить» было бы преждевременным.
ПРОГНОЗ И АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОЦЕНКИ
Далее речь пойдёт уже не об установленных клинических
фактах, а о научных и экономических перспективах.
Может ли Россия создать собственную генную терапию
Авторская оценка - технически это возможно.
Россия располагает научными школами в области молекулярной
биологии, вирусологии, клеточных технологий и генетики. Но
для создания аналога Vyjuvek недостаточно воспроизвести
последовательность COL7A1. Потребуются: собственная система
доставки гена; производство вектора; методы очистки;
контроль качества; доклинические исследования; клинические
испытания; GMP-производство; регистрация препарата; анализ
патентных ограничений. Следовательно, речь идёт не о простом
«копировании лекарства», а о создании самостоятельной
технологической платформы.
Можно ли создать российский аналог Zevaskyn
Прогноз - возможно, но технологически значительно сложнее.
Каждый пациент требует индивидуального получения клеток, их
культивирования, генетической модификации, контроля качества
и хирургической трансплантации. Фактически каждый больной
становится отдельной производственной серией. Это делает
такую модель существенно сложнее масштабировать.
Сколько может стоить российская разработка
Достоверной оценки сегодня нет. Публичной российской сметы
подобного проекта не существует. А надо бы сделать.
Следовательно, любые точные суммы - 5, 10 или 30 млрд рублей
- без отдельного технико-экономического расчёта были бы
спекулятивными. Можно говорить лишь о порядке сложности:
разработка зарегистрированной генной или клеточно-генной
терапии требует многолетней научной и клинической программы;
затраты иностранных компаний измеряются многими миллионами
долларов; строительство отдельной GMP-инфраструктуры
способно потребовать миллиардных вложений в рублях.
Это безусловно только оценка масштаба, а не готовая смета.
А можно ли снизить цену в сто раз?
Здесь особенно важно отделить расчёт от прогноза. Сейчас
установленный факт: американская WAC Zevaskyn составляет
3,147 млн долларов. Арифметически цена в сто раз ниже
составляет: 31 470 долларов. Но нет доказательств, что
существующую технологию Zevaskyn можно производить по такой
стоимости. Причина проста - персонализированность
производства. Для каждого пациента отдельно выполняются:
биопсия; культивирование клеток; генетическая модификация;
контроль серии; изготовление эпидермальных пластов;
операция. Следовательно, утверждать, что «в России Zevaskyn
можно сделать в сто раз дешевле» сегодня к сожалению нельзя.
Но значительное снижение стоимости возможно.
Однако радикальное снижение в десятки или сто раз вероятнее
всего будет связано не с простым удешевлением существующей
ex vivo-технологии, а с переходом к другой модели лечения.
Возможное будущее - лечение непосредственно в организме
Современный Zevaskyn работает по схеме:
у пациента берут биопсию и изучают полученные образцы в
лаборатории, где происходит генетическая модификация и
выращивание кожи, а далее делают операцию пациенту.
Более масштабируемой могла бы стать иная схема:
создание серийного препарата, который вводят пациенту,
который производит исправление дефекта генов непосредственно
в организме.
Это называется in vivo-терапией.
Vyjuvek уже частично реализует такой принцип, поскольку ген
доставляется непосредственно в клетки раны. Однако он не
исправляет навсегда собственную мутацию во всех стволовых
клетках кожи.
CRISPR, base editing и prime editing
Здесь также необходимо различать доказанное и перспективное.
Уже доказано: системы CRISPR/Cas позволяют программируемо
изменять ДНК, а технологии base editing и prime editing
способны выполнять более точные виды генетического
редактирования.
Однако не доказано: что сегодня существует готовая,
зарегистрированная CRISPR-терапия, способная безопасно и
навсегда вылечить буллёзный эпидермолиз.
Исследования продолжаются. Главные проблемы: доставка
генетического редактора; достаточное количество исправленных
стволовых клеток; нежелательные изменения генома;
долговременная безопасность.
Если удастся создать серийный препарат, который безопасно
исправляет патогенный вариант непосредственно в долгоживущих
стволовых клетках кожи, стоимость лечения потенциально может
снизиться радикально. Но сегодня это именно научный прогноз,
а не доступная клиническая технология.
Что в России целесообразно сделать в первую очередь
Это уже аналитическое предложения и рассуждения автора. До
разработки конкретного препарата необходимо создать
полноценный: национальный молекулярно - генетический регистр
пациентов с буллёзным эпидермолизом.
В России нам важно понять и узнать: сколько пациентов имеют
COL7A1; сколько - LAMB3; сколько - KRT5 и KRT14; какие
мутации наиболее распространены; какие формы заболевания
дают наибольшую смертность и инвалидизацию; сколько
пациентов потенциально подходят для конкретной генотерапии.
Только после этого можно обоснованно выбирать первую
отечественную мишень для разработки.
Медицина уже прошла путь от обычной перевязки до генетически
исправленной кожи. Установлены конкретные гены заболевания.
Созданы зарегистрированные генотерапевтические препараты.
Показана возможность выращивать генетически исправленный
эпидермис. Российские пациенты уже получают отдельные
современные терапии.
А что пока остаётся в планах?
Полное системное излечение. Безопасное постоянное
редактирование генома непосредственно в организме. Массовое
производство дешёвой генной терапии. Создание российского
аналога зарубежных препаратов. Стократное снижение стоимости
лечения. Но граница уже пройдена: воздействие на
генетическую причину отдельных форм буллёзного эпидермолиза
стало клинической реальностью. Следующий этап - превратить
высокотехнологичное лечение из редкой и чрезвычайно дорогой
процедуры в доступную медицинскую помощь. История Исмаила и
других «людей-бабочек» показывает, почему эта задача имеет
значение далеко за пределами одной редкой болезни.
Краткий глоссарий
ВБЭ - врождённый буллёзный эпидермолиз.
EBS - простой буллёзный эпидермолиз.
JEB - пограничный буллёзный эпидермолиз.
DEB - дистрофический буллёзный эпидермолиз.
RDEB - рецессивный дистрофический буллёзный эпидермолиз.
COL7A1 - ген коллагена VII типа.
LAMB3 - ген одной из цепей ламинина-332.
Ex vivo - обработка клеток вне организма.
In vivo - воздействие непосредственно внутри организма.
Генный вектор - система доставки генетического материала в
клетку.
GMP - надлежащая производственная практика.
WAC - американская каталожная оптовая цена лекарственного
препарата.
CRISPR/Cas - технология программируемого редактирования ДНК.
Base editing - редактирование отдельных оснований ДНК.
Prime editing - технология точного изменения генетической
последовательности.
Основные источники
1. Министерство здравоохранения Российской Федерации.
Клинические рекомендации «Врождённый буллёзный эпидермолиз».
2026.
2. Fine J.-D. et al. Epidemiology of Inherited Epidermolysis
Bullosa. JAMA Dermatology. 2016.
3. Has C. et al. Epidemiology of inherited epidermolysis
bullosa in Germany. JEADV. 2023.
4. Pearson R.W. Studies on the Pathogenesis of Epidermolysis
Bullosa. Journal of Investigative Dermatology. 1962.
5. Mavilio F., Pellegrini G., Ferrari S. et al. Correction
of junctional epidermolysis bullosa by transplantation of
genetically modified epidermal stem cells. Nature Medicine.
2006.
6.
7. Hirsch T., Rothoeft T., Teig N. et al. Regeneration of
the entire human epidermis using transgenic stem cells.
Nature. 2017.
8. U.S. Food and Drug Administration. VYJUVEK.
9. European Medicines Agency. Filsuvez.
10. U.S. Food and Drug Administration. ZEVASKYN.
11. Tang J.Y. et al. Prademagene zamikeracel for recessive
dystrophic epidermolysis bullosa wounds (VIITAL). The Lancet.
2025.
12. Потекаев Н.Н., Поршина О.В., Жукова О.В. Первый опыт
применения беремагена геперпавека в Российской Федерации.
Клиническая дерматология и венерология. 2025.
13. du Rand A., Buttle B., Sheppard H. Developing
CRISPR-Based Therapies for Epidermolysis Bullosa. Drugs.
2026.
14. Государственный реестр лекарственных средств Российской
Федерации. Фильзувес, ЛП-№(012364)-(РГ-RU).
15. Фонд «Дети-бабочки». Справочные материалы по буллёзному
эпидермолизу.
|
